Ожирінням страждають понад 40 відсотків дорослих людей у США та 13 відсотків населення планети. Разом з ожирінням з’являються інші взаємопов’язані захворювання, включаючи серцево-судинні захворювання, діабет та жирова хвороба печінки. Тому лікування ожиріння одночасно є складним та надзвичайно важливим.
Ожиріння – одна з найбільших глобальних проблем охорони здоров’я. Її вирішення ускладнюється суворими випробуваннями, які супроводжують обмежувальні дієти у багатьох людей. І навіть вже схуднувши, багато з них мають проблеми з утриманням цього результату.
Професор хімії з Університету Вірджинія Тех Вебстер Сантос каже, що фармакологічний підхід може допомогти і принести користь для всього суспільства.
Нещодавно Сантос з колегами встановили невеликий мітохондріальний компонент BAM15, який зменшує жирову масу мишей, не впливаючи на споживання їжі, м’язову масу або підвищення температури тіла. Крім того, молекула знижує резистентність до інсуліну і допомагає лікувати окислювальний стрес та запалення.
Отримані результати, опубліковані 14 травня 2020 року в Nature Communications, обіцяють майбутнє лікування та профілактику ожиріння, діабету, неалкогольного стеатогепатиту, різновиду жирової хвороби печінки, який характеризується запаленням з одночасним накопиченням жиру в печінці.
Мітохондрії зазвичай називають енергетичною станцією клітини. Органела генерує АТФ – молекулу, яка служить енергетичною одиницею для клітини, що дозволяє тілу рухатись та забезпечує інші біологічні процеси, які допомагають нашому організму нормально функціонувати.
Для того, щоб утворити АТФ, організму потрібно отримати та спалити певні поживні речовини та утворити протон-рухову силу (ПРС) у мітохондріях. ПРС генерується з градієнта протона, де концентрація протонів вища поза внутрішньої мембрани і менша – у матриксі (простору всередині внутрішньої мембрани). Клітина створює АТФ щоразу, коли протони проходять через фермент, який називається АТФ-синтаза, що вбудовується в мембрану. Таким чином, окислення або спалювання поживних речовин призводить до синтезу АТФ.
Усе, що знижує ПРС може потенційно посилювати дихання клітини. Мітохондріальні роз’єднувачі – це невеликі молекули, які транспортуються до мітохондрій, щоб збільшити інтенсивність клітинного дихання. Сантос додав, що вони змінюють метаболізм у клітині, через що ми спалюємо більше калорій, не роблячи ніяких вправ.
Мітохондріальні роз’єднувачі транспортують протони в матрикс. Для відновлення градієнта протони повинні бути експортовані з мітохондріального матриксу. В результаті клітина починає спалювати енергію вище необхідного рівня.
Знаючи, що такі молекули можуть змінити метаболізм клітини, дослідники хотіли переконатись впевненими, що перспективний препарат буде досягати бажаних цілей і що це, перш за все, є безпечним. Через серію досліджень на мишах було встановлено, що BAM15 не є токсичним навіть у великих дозах, а також не впливає на центр головного мозку, який надсилає нашому тілу, сигнали голоду або насичення.
У минулому багато препаратів для «спалювання жиру» змушували організм обмежити чи припинити споживання їжі. Але в результаті пацієнти після відмови від препаратів їли більше і повертали втрачену вагу. У дослідженнях BAM15 на мишах, тварини їли стільки ж, скільки і контрольна група – і вони все одно втрачали жирову масу.
Іншим побічним ефектом попередніх мітохондріальних роз’єднувачів було підвищення температури тіла. Використовуючи ректальний зонд, дослідники вимірювали температуру тіла мишей, яких годували BAM15. Змін температури тіла виявлено не було.
Виникає одне питання, щодо періоду напіввиведення BAM15. Період напіввиведення або тривалість часу, коли препарат все ще діє, порівняно короткий у біологічних моделей (лабораторних гризунів). Для перорального дозування у людини оптимальний період напіввиведення значно довший.
Навіть встановивши серйозний потенціал BAM15 на лабораторних моделях, не можна стверджувати, що препарат буде мати аналогічний ефект у людей.
Сантос сказав, що вони шукають приблизно однотипні молекули, але для того, щоб вони мали ефект, потрібен довший термін перебування молекул в організмі. Сантос з колегами підлаштовують хімічну структуру сполуки і на даний момент створили кілька сотень молекул.
Передостання мета лабораторії Сантоса – це перехід у лікуванні ожиріння з тваринних моделей на лікування неалкогольного стеатогепатиту в людей. Разом із Сантосом працює Кайл Гоен, доцент кафедри фармакології Університету Вірджинії та біомолекулярних наук в Університеті Нового Південного Уельсу в Австралії. Гоен відповідає за проведення досліджень на тваринах. Сантос та Гоен співпрацюють вже кілька років і навіть разом створили біотехнологічну компанію.
Заснована у 2017 році Сантосом та Гоеном компанія «Continuum Biosciences» має на меті покращити способи, за допомогою яких наш організм спалює більше енергії, і протистояти здатності нашого організму з віком зберігати надлишки поживних речовин . Ці сполуки є перспективними для лікування неалкогольного стеатогепатиту, ліцензовані їхньою компанією та запатентовані Вірджинія Тех.
Компанія пранує використовувати мітохондріальні роз’єднувачі не тільки для лікування ожиріння та неалкогольного стеатогепатиту. Молекули також мають унікальний протикисневий ефект, який може мінімізувати накопичення в нашому тілі активних видів кисню або окислювального стресу, що в кінцевому рахунку призводить до нейродегенерації та старіння.
Сантос вважає, що якщо мінімізувати прояви старіння, то можна значно зменшити ризик розвитку хвороби Альцгеймера та Паркінсона. Мітохондріальні роз’єднувачі здатні боротися з хворобами, які пов’язані з наслідками впливу вільних радикалів та запальними процесами.
Посилання на оригінальну публікацію:
Stephanie J. Alexopoulos, Sing-Young Chen, Amanda E. Brandon, Joseph M. Salamoun, Frances L. Byrne, Christopher J. Garcia, Martina Beretta, Ellen M. Olzomer, Divya P. Shah, Ashleigh M. Philp, Stefan R. Hargett, Robert T. Lawrence, Brendan Lee, James Sligar, Pascal Carrive, Simon P. Tucker, Andrew Philp, Carolin Lackner, Nigel Turner, Gregory J. Cooney, Webster L. Santos, Kyle L. Hoehn. Mitochondrial uncoupler BAM15 reverses diet-induced obesity and insulin resistance in mice. Nature Communications, 2020; 11 (1) DOI: 10.1038/s41467-020-16298-2
